A KO RONTS Kutatóintézet kísérleti terápiás klinikája N.N. Blokhin Orosz Orvostudományi Akadémia az "Biocontrol" Állatorvosi Klinikával, Anesztetikus Állatorvosi Társaság - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov
Az alfa2-adrenerg receptor agonisták (alfa2-adrenerg agonisták, alfa2-agonisták) számos hatással vannak a testre, amelyek közül a szedáció és a fájdalomcsillapítás a legjelentősebb. Az alfa2-agonista csoport egyik első gyógyszere a klonidin, amelyet a humán orvostudományban még mindig használnak vérnyomáscsökkentőként. A xilazin, mint vérnyomáscsökkentő szer, kifejezett nyugtató tulajdonságai miatt nem gyökerezett meg a humán orvostudományban, de ezeknek a tulajdonságoknak köszönhetően nagy népszerűségnek örvendett az állatgyógyászatban. Aztán az 1960-as évek végén. hatásmechanizmusa nem volt ismert, később kiderült, hogy az alfa2-adrenerg receptorok specifikus agonistája. Valamivel később az orvosi szakemberek felhívták a figyelmet az alfa2-agonisták új tulajdonságaira, és elkezdték aktívan tanulmányozni ezeket a gyógyszereket embereken. Az orvosi aneszteziológiában ebbõl a csoportból csak egy gyógyszer engedélyezett - a dexmedetomidin, de az állatorvosi érzéstelenítésben az alfa2-agonista csoport több gyógyszere egyszerre széles körû alkalmazást talált. A xilazin mellett olyan alfa2-agonistákat is alkalmaznak, mint a detomidin, a medetomidin, a dexmedetomidin és a romifidin az állatgyógyászatban. A medetomidin két izomer keveréke - a levomedetomidin és a dexmedetomidin, amelyek közül csak a másodiknak van hatása az alfa2-adrenerg receptorokkal szemben. A medetomidint és a dexmedetomidint tartják a legígéretesebb gyógyszereknek, és jelenleg a legaktívabban tanulmányozzák őket..
Az alfa2-adrenoagonisták fő hatásai az anksiolízis, a szedáció, a szimpatolízis és a fájdalomcsillapítás. Az alfa2-agonisták nem érzéstelenítők a szó szoros értelmében és korlátozottan alkalmazzák monokomponensként az érzéstelenítéshez és fájdalomcsillapításhoz, de más nyugtatókkal, fájdalomcsillapítókkal és érzéstelenítőkkel kombinálva történő alkalmazásuk bizonyos esetekben javítja az érzéstelenítés minőségét, és jelentősen csökkenti az utóbbiak szükségességét. Az alfa2-adrenerg receptorok a test különböző részein találhatók, mind a központi idegrendszerben, mind azon kívül. Ezek preszinaptikusan és posztszinaptikusan helyezkedhetnek el, extraszinaptikus alfa2-adrenerg receptorok is ismertek. Az alfa2-adrenerg receptorok természetes liganduma a noradrenalin. Az anxiolysis és a szedáció főleg az agytörzs locus coeruleusában található posztszinaptikus alfa2-adrenerg receptorok stimulálásával jár (Lemke, 2004). A fájdalomcsillapító hatást elsősorban a gerincvelő hátsó szarvában lévő preszinaptikus noradrenerg alfa2 receptorok aktiválása közvetíti. A medulláris vazomotoros központ alfa2-adrenerg receptorainak aktiválása a noradrenalin felszabadulásának csökkenéséhez és a központi szimpatikus aktivitás csökkenéséhez vezet, amely a pulzus csökkenésével és a vérnyomás csökkenésével nyilvánul meg (Mizobe és Maze, 1995). Különböző alfa2-agonisták elsősorban a hatás időtartama, valamint az alfa2-adrenerg receptorokhoz kapcsolódó specifitás és szelektivitás tekintetében különböznek egymástól. Tehát a xilazin relatív specificitása az alfa2 / alfa1 receptorokra 160, míg a klonidin, detomidin és dexmedetomidin specifitása 220, 260 és 1620 (Virtanen, 1989). Másrészt jelentős különbségek vannak a különböző alfa2-agonisták iránti érzékenységben a különböző állatfajokban. Például a szarvasmarhák tízszer érzékenyebbek a xilazinra, mint a lovak és a kutyák, de ugyanolyan érzékenységű a medetomidinre, mint a kutyák, és a lovakhoz képest majdnem ugyanolyan vagy még kevésbé érzékeny a detomidinre. Ugyanakkor a sertések nagyon ellenállnak az alfa2-agonisták hatásának (Adams, 2001). Lehetséges, hogy a különböző állatfajok eltérő reakciója összefügg az alfa2-adrenerg receptorok különböző altípusainak expressziójával és működésével, valamint a különféle gyógyszerek alfa2 és alfa1 adrenerg receptorokkal kapcsolatos specifitásával..
Az alfa2-agonisták fájdalomcsillapító hatása epidurális vagy szubarachnoidális alkalmazással a legnyilvánvalóbb (Sabbe és mtsai, 1994). Szisztémás alkalmazás esetén az alfa2-agonisták fájdalomcsillapító aktivitást is mutatnak, de gyakran nehéz megkülönböztetni a valódi fájdalomcsillapítást a fájdalmas ingerekre való reagálás képtelenségétől..
A szív- és érrendszeren az alfa2-agonisták kétfázisúak, ami különösen hangsúlyos a gyógyszer bolus injekciója után. Az első fázist a vérnyomás átmeneti emelkedése jellemzi közvetlenül az alfa2-agonista beadása után az érösszehúzódás és a perifériás érellenállás növekedése következtében, amely az erek simaizomsejtjeinek posztszinaptikus alfa2-adrenerg receptorainak aktiválódásával jár. A vérnyomás emelkedése viszont növeli a baroreceptorok aktivitását, ami reflexes vagális bradycardiát okoz. Továbbá, amint a gyógyszer áthalad a BBB-n és a központi hatások kialakulnak, a vérnyomás fokozatos csökkenése figyelhető meg, bár a perifériás vaszkuláris rezisztencia továbbra is magas (Pypendop és Verstegen, 1998; Kuusela és mtsai, 2000); továbbra is fennáll a bradycardia, amelyet a szimpatolízis következményének tekintenek. Érdekes módon, mivel a medetomidin dózisa 1 μg / kg-ról 5 μg / kg-ra növekszik, a bradycardia hangsúlyosabbá válik, és ahogy az adag 5 μg / kg-ról 20 μg / kg-ra növekszik, a pulzusszám szinte változatlan marad (Pypendop és Verstegen, 1998). A legújabb tanulmányok szerint az alfa2-agonisták központi hatásai hozzájárulhatnak a bradycardia kialakulásához a hatás kezdetén (Hankavaara, 2009).
A szívteljesítmény az alfa2-agonisták hatásának hátterében csökken a kontraktilitás csökkenése és a pulzus lassulása miatt. Egy kutyákon végzett vizsgálatban a kontraktilitás 10% -os és a pulzus 33% -os csökkenésével a szívteljesítmény 50% -kal, a kontraktilitás 20% -kal és a pulzus 60% -kal csökkent, a CO 70% -kal csökkent (Carter et al., 2010 ). Úgy gondolják, hogy az alfa2-agonistáknak nincs közvetlen negatív inotrop hatása a szívizomra, és a kontraktilitás csökkenését egyrészt a szimpatolízis, másrészt a perifériás vaszkuláris rezisztencia növekedése közvetíti. Kis mennyiségű alfa2-agonista infúzióval, a gyógyszer bolus injekciója nélkül, az infúzió megkezdése előtt a bifázisosság kevésbé hangsúlyos. A kutyáknál már az infúzió kezdetekor fokozatosan csökken a pulzus és csökken a szívteljesítmény, amelyek tovább csökkennek, amikor a gyógyszer koncentrációja a vérben növekszik. Az infúzió kezdetén a vérnyomás kissé növekszik, vagy változatlan marad, ezt követően fokozatosan csökkenni kezd, míg a perifériás vaszkuláris rezisztencia tovább növekszik, és az egész infúziós időszak alatt magas marad (Carter és mtsai, 2010). Ez nem egyeztethető össze azzal a korábbi felvetéssel, miszerint a nyomás csökkenése értágulattal jár, amely a második fázisban alakul ki..
A megnövekedett perifériás ellenállás növeli a szívizom utóterhelését, és ronthatja a regralitást a mitrális szelep endokardiózisban szenvedő állatoknál (Pascoe, 2009). Ezenkívül kutyákban az alfa2-adrenoagonisták gyakran okoznak 1. és 2. fokozatú atrioventrikuláris blokkot (Haskins és mtsai., 1986), és kamrai korai ütésről is beszámoltak (Moens és Fargetton, 1990). Macskáknál, Lamont és mtsai. (2001) szerint a medetomidin a kontraktilitás és a szívteljesítmény csökkenéséhez, valamint a perifériás érellenállás és a központi vénás nyomás egyidejű növekedéséhez vezet; ugyanakkor a vérnyomás, a pH, az oxigén és a szén-dioxid feszültsége nem változik. Ugyanezen szerzők szerint az alfa2-agonisták alkalmazása pozitív szerepet játszhat hipertrófiás kardiomiopátiában és a bal kamrai kiáramló traktus elzáródásában szenvedő állatokban (Lamont et al., 2002).
Az alfa2-agonisták légzési depressziót okozhatnak, amelynek mértéke nagymértékben változik, és függ mind a gyógyszer adagjától, mind más gyógyszerek egyidejű alkalmazásától. Bizonyos esetekben a hipoventiláció súlyosvá válhat. Azok a kutyák, akik bolus intravénásan adják be a medetomidint vagy a dexmedetomidint, rövid távú apnoét és enyhe cianózist tapasztalhatnak, amelyek általában nem társulnak súlyos hipoxémiával (Kuusela et al., 2000). A ketamin beadása a korábban xilazinnal kezelt kutyák számára súlyos hypoventilációhoz és az artériás vér pH-értékének csökkenéséhez vezethet légzőszervi acidózis jelenlétében (Haskins et al., 1986). Az alfa2-agonisták alkalmazásával összefüggő hipoxémia gyakori szövődmény juhoknál, és különösen a gyógyszer gyors intravénás beadása esetén kifejezett; ezen állatfajoknál is gyakran előfordul tüdőödéma az alfa2-agonisták alkalmazásakor (Kästner, 2006).
Haskins és mtsai. (1989) az alfa2-agonisták egyéb hatásai mellett megjegyzi a holttér csökkenését, a pulmonális ellenállás csökkenését és az árapály térfogatának növekedését; azonban szállítsa O2 e szerzők szerint a szövetek számára csökken. Benson és mtsai. (1985), a kutyák megmagyarázhatatlan halálának okait elemezve xilazinnal és ketaminnal végzett altatás után azt sugallják, hogy a csökkent szöveti perfúzió végzetes változások mögött áll.
Az alfa-2-adrenoagonisták egyéb mellékhatásai: hiperglikémia, hipotermia, hányás, polyuria, a gyomor-bél traktus motoros és szekréciós funkciójának csökkenése, csökkent nyálképzés, csökkent intraokuláris nyomás, mydriasis, fokozott vérlemezke aggregáció, csökkent szteroid hormonok szintézise. A hiperglikémia annak a következménye, hogy a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek béta-sejtjei közvetlenül gátolják az inzulintermelést, amelynek mértéke az adagtól függ. A poliuria az antidiuretikus hormon termelésének gátlásával és a megnövekedett glomeruláris szűréssel jár (Adams 1). Pascoe (2009) szerint ez a hatás negatív szerepet játszhat a hipovolémiás állatokban, de erről még mindig hiányoznak az adatok. A hányás kutyáknál és különösen macskáknál gyakori szövődmény, amely általában egy alfa2-agonista intramuszkuláris beadása után jelentkezik (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). A kutyáknak néhány órával a xilazin beadása után akut gyomortágulat alakulhat ki, különösen néhány fajtában, például Basset, Great Dane és Setters. A gyomorban és a belekben a fokozott gázfelhalmozódás megzavarhatja a különféle diagnosztikai vizsgálatok eredményeinek értelmezését (Adams, 2001).
Az alfa2-adrenoagonistákat mind önálló gyógyszerként alkalmazzák szedáció és fájdalomcsillapítás előidézésére, mind más gyógyszerekkel kombinálva premedikációra, indukcióra és / vagy az érzéstelenítés fenntartására. Szisztémás alkalmazásra a gyógyszereket intravénásán adagolják bolus formában vagy folyamatos infúzió formájában. Nagyon alacsony dózisú alfa2-agonisták folyamatos IV infúziója használható hosszú távú szedáció, fájdalomcsillapítás és szorongásoldó hatás biztosítására. Macskáknál a medetomidin egyszeri intramuszkuláris injekciója 80 μg / kg vagy a dexmedetomidin 40 μg / kg dózisban lehetővé teszi olyan minimálisan invazív eljárások végrehajtását, mint a röntgen, sugárterápia, tályognyitás, fodrász stb.; ugyanez a tanulmány kimutatta, hogy önmagában, még nagy dózisban is alkalmazva az alfa2 agonisták nem alkalmasak invazívabb eljárásokra, például kasztrálásra, gégészkópiára vagy akár ecsetelésre (Granholm, 2006). Kuo és mtsai. (2004) kimutatta, hogy a medetomidinhez butorfanol vagy hidromorfon hozzáadása növelheti a fájdalomcsillapítást és a szedációt anélkül, hogy fokozná a kardiovaszkuláris mellékhatásokat a kutyáknál. A szedáció szignifikáns növekedését a kardiovaszkuláris rendszer viszonylag kicsi változásaival akkor is kimutatták, amikor a medetomidin minimális dózisát (1 μg / kg) butorfanollal (0,1 mg / kg) együtt adták (Girar et al., 2010). Rendkívül alacsony dózisú, nagyon szelektív alfa2 agonisták használhatók posztoperatív fájdalomcsillapításra opioidokkal kombinálva, valamint az izgatottság és a diszfória enyhítésére kutyákban és macskákban (Lemke, 2004). Az izoflurán minimális alveoláris koncentrációjának 18% -os, illetve 59% -os csökkenését mutatták ki a dexmedetomidin infúzióval 0,5 μg / kg / h, illetve 3 μg / kg / h dózisban (Pascoe et al., 2006). A dexmedetomidin infúzióval rendelkező kutyák izoflurán érzéstelenítése során a dexmedetomidin kardiorespirációs hatása kevésbé hangsúlyos, mint a propofol anesztézia esetén (Lin, 2008). A ketaminnal alfa2-agonistán alapuló érzéstelenítést gyors és általában csendes indukció, jó izomlazítás és fájdalomcsillapítás jellemzi, lehetővé téve az erősen invazív manipulációkat. Számos tanulmány kimutatta, hogy a ketamin részlegesen semlegesíti a bradycardia és az EKG változásokat, amelyek az alfa2-agonisták kutyák hatására következnek be (Haskins et al., 1986; Moens és Fargetton (1990), dózisfüggően csökkenti a hányás valószínűségét az alfa2-adrenoagonisták bevezetésével kutyákban. macskáknál (Verstegen et al., 1990) Ugyanez a tanulmány megerősítette a fokozott légzési depresszióval kapcsolatos korábbi megállapításokat a növekvő ketamin adagokkal alfa2-agonisták jelenlétében..
Az alfa2-agonisták epidurális és szubarachnoid adagolásával fájdalomcsillapítás alakul ki, amelyet a gerincvelő hátsó szarvában elhelyezkedő preszinaptikus és posztszinaptikus alfa2-adrenerg receptorok aktiválása közvetít. Campagnol et al. (2007) szerint a dexmedetomidin epidurális beadása további fájdalomcsillapító hatást eredményez, ami az izoflurán minimális alveoláris koncentrációjának csökkenését eredményezi. Rektor és mtsai. (1997) kimutatták, hogy a xylazin epidurális beadása kutyáknak nagyobb mértékben csökkenti a szomatikus fájdalom stimulációjára adott választ, mint a zsigeri stimulációra adott válasz. Az alfa2-agonisták epidurális beadása azonban gyakran ugyanazt a negatív kardio-respiratív hatást váltja ki, mint a szisztémás adagolás. Vesal és mtsai. (1996) kimutatták, hogy kutyákban a medetomidin epidurális beadása után a posztoperatív fájdalomcsillapítás összehasonlítható az oximorfon epidurális beadását követő, de bradycardia kíséretében; egyes állatoknál a 2. fokú atrioventrikuláris blokkolás figyelhető meg. Egy másik kutyákon végzett vizsgálatban a medetomidin morfiumhoz adása csak kismértékben javította az epidurális fájdalomcsillapítást a térdműtét után, csak a morfinhoz képest (Pacharinsak, 2003). Így az alfa2-agonisták helyét epidurális / szubarachnoid érzéstelenítésben / fájdalomcsillapításban még nem határozták meg..
A különböző alfa2-agonisták hatásának időtartama változó, de mindegyiküknek meglehetősen hosszú távú hatása van. Az alfa2-agonisták hatása azonban megszakítható az alfa2-adrenerg receptorok specifikus antagonistáinak, például az atipamezolnak és a yohimbinnek a beadásával, amelyek a kardio-respirációs hatások gyors megfordulásához vezetnek, ugyanakkor megszüntetik a szedációt és a fájdalomcsillapítást is. A johimbin kevésbé szelektív és kevésbé specifikus alfa2-antagonista, és alkalmazása gyakran izgató, ezért előnyösebbnek tartják a szelektívebb és nagyon specifikus atipamezol alkalmazását (Lammintausta, 1991). Lehetséges, hogy hamarosan megjelenik a klinikai gyakorlatban az alfa2-antagonisták új generációja, amely nem hatol be a BBB-be, és csak perifériás hatást fejt ki. A legújabb kutatások kimutatták, hogy ezek a gyógyszerek képesek csökkenteni a dexmedetomidin szív- és érrendszerre gyakorolt negatív hatásait anélkül, hogy jelentősen befolyásolnák a szedációs szintet (Honkavaara et al., 2009).
Az alfa2-adrenoagonisták csoportjába tartozó gyógyszerekre vonatkozó utasítások szerint ezek alkalmazása a szív- és érrendszeri betegségekkel küzdő állatokban ellenjavallt. Ez azonban nem ért egyet azzal a ténnyel, hogy a humán orvoslásban ezeket a gyógyszereket kifejezetten szívbetegeknél vizsgálták. Három gyógyszert vizsgáltak aktívan emberen - klonidint, mivazerolt és dexmedetomidint. A fő hangsúly az alfa2-agonisták kardioprotektív tulajdonságaira irányult. Így számos tanulmány kimutatta, hogy azok a betegek, akik a preoperatív periódusban klonidint szedtek, ritkábban szenvedtek szívizom ischaemiában. Egy másik tanulmány, amelyben a betegek a műtét alatt és néhány napig továbbra is kapták a gyógyszert, a klonidin csoportban a 30 napos és a 2 éves túlélési arány magasabb volt a placebóhoz képest. Számos tanulmány kimutatta, hogy a koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a mevaserol perioperatív infúziója nem csak csökkenti a szívizom ischaemia előfordulását, hanem csökkenti a szövődmények számát és javítja az eredményt a posztoperatív időszakban. A dexmedetomidin infúziója a műtét során segít elkerülni a tachycardia és a magas vérnyomás előfordulásait, de általában növeli az infúzió mennyiségét és a vazopresszorok számát (Fleisher, 2009). Az alfa2-agonisták hatásának kétértelműsége miatt úgy ítélik meg, hogy súlyos szisztémás betegségben szenvedő állatoknál nem szabad őket használni (vagy elővigyázatossággal alkalmazni). Lehetséges, hogy új tudományos adatok megjelenésével ez az álláspont felülvizsgálatra kerül..
BIBLIOGRÁFIA
1. Adams H.R. Állatorvosi farmakológia és terápiák. 8. kiadás. Blackwell Publishing Professional, 313-424, 2001
2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Guaifenesin, ketamin és xilazin intravénás infúziójának szív- és pulmonális hatásai kutyákban. Am J Vet Res, 46. évfolyam, No. 1985. szeptember 9
3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T. és mtsai. A dexmedetomidin epidurális alkalmazásának hatása az izoflurán minimális alveoláris koncentrációjára kutyákban. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.
4. Carter J. E., Campbell N. B., Posner L. P., Swanson C. A medetomidin folyamatos sebességű infúzióinak hemodinamikai hatásai a kutyában. Vet Anaest Analg, 37. évfolyam, 3. szám, 197–206, 2010. május
5. Fleisher L.A. Az aneszteziológia bizonyítékokon alapuló gyakorlata, 2. kiadás. Elsevier Health Sciences, 240-243., 2009
6. Girard N. M., Leece E. A., Cardwell J. M., Adams V. J., Brearley J. C. Az alacsony dózisú medetomidin és a butorfanol szedatív hatása önmagában és intravénásan kombinálva kutyáknál. Vet Anaest Analg, 37. évfolyam, 1. szám, o. 2010. január 1–6
7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. A dexmedetomidin vagy a medetomidin klinikai hatékonyságának és biztonságosságának értékelése macskáknál és azok atipamezollal történő megfordítása. Vet Anaest Analg, 33. évfolyam, 214-223., 2006
8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Szív- és érrendszeri hatások a xylazin epidurális injekciója után izofluránnal altatott kutyákban. Vet Surg. 24 (3): 283-9, 1995. május-június
9. Hammond R.A., G.C.W. Anglia. A medetomidin premedikáció hatása a kutya propofol indukciójára és infúziós érzéstelenítésére. Vet Anaest Analg, 21. évfolyam, 1. szám, 1994. július 24–28
10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Xilazin és xilazin-ketamin kutyáknál. Am J Vet Res, 47. évfolyam, No. 1986. március 3
11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. Az L-659,066 perifériás a2-adrenoreceptor antagonista hatása a dexmedetomidin által kiváltott szedációra és bradycardiára kutyákban. Vet Anaest Analg, 35. évfolyam, 409-413, 2008.
12. Kästner S.B.R. A2-agonisták juhokban: áttekintés. Vet Anaest Analg, 33. évfolyam, 79–96., 2006
13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. A medetoidin és enantiomerjeinek klinikai hatásai és farmakokinetikája kutyákban. J Vet Pharmacol Therap. 2000. 23., 15–20
14. Lammintausta R. Az alfa-2 adrenerg gyógyszerek állatorvosi érzéstelenítésben. Vet Anaest Analg, 18. kötet, s1. Kiadás, 1. o. 1991. augusztus 3–8
15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. A medetomidin-gydroklorid macskákban történő alkalmazásának kardiopulmonális értékelése. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001
16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. A medetomidin Doppler echokardiográfiai hatásai a bal kamra dinamikus bal kamrai kiáramlási traktájának obstrukciójára. J Am Vet Med Assoc. 1; 221 (9): 1276-81, 2002. nov
17. Lemke K.A. Szelektív alfa-2 agonisták és antagonisták perioperatív alkalmazása kicsi állatokban. Can Vet J. 45 (6): 475-480, 2004. június
18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Dexmedetomidin állandó sebességű infúzió 24 órán keresztül propofol vagy izoflurán érzéstelenítés alatt és után kutyáknál. Vet Anaest Analg, 35. kötet, 141-153, 2008
19. Mizobe T., Maze M. a2-Adrenoceptor agonisták és érzéstelenítés. Nemzetközi Aneszteziológiai Klinikák: - 33. kötet - 1. szám - 81–102. Oldal, 1995. tél
20. Moens Y., Fargetton X. Összehasonlító tanulmány a medetomidin / ketamin és xilazin / ketamin érzéstelenítésről kutyákon. Vet Rec, 127. (december 8.), 567-571, 1990
21. Pacharinsak C., Greene S. A., Keegan R.D. és mtsai. Műtét utáni fájdalomcsillapítás epidurális morfint és medetomidint kapó kutyáknál. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003
22. Pascoe P.J., Raekallio M., Kuusela E., McKusick B., Granholm M. Az izoflurán minimális alveoláris koncentrációjának változásai és néhány kardiopulmonális mérés a dexmedetomidine három folyamatos infúziós sebességénél kutyákban. Vet Anaest Analg, 33. évfolyam, 2. szám, 97–103. Oldal, 2006. március
23. Pascoe P.J. Opioidok és alfa-2 agonisták alkalmazása idős betegeknél. Az AVA tavaszi találkozójának folyamata, 2009. március, Helsinki
24. Pypendop B.H. és Verstegen J.P.. A medetomidin hemodinamikai hatásai kutyában: dózis-titrálási vizsgálat. Állatorvosi Sebészet, 27, 612-622, 1998
25. E. rektor, Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. A xilazin antinociceptív hatásának értékelése epidurális beadás után kutyákban általános érzéstelenítésben, izofluránnal. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, 1997. január
26. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L. Az alfa 2 receptor agonista dexmedetomidin gerincvelői és szisztémás hatása kutyákban. Antinocicepció és szén-dioxid válasz. Aneszteziológia. 80 (5): 1057-72, 1994. május
27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. A medetomidin / ketamin és xilazin / ketamin kombinációk klinikai hasznának összehasonlítása macskák petefészek eltávolításában. Vet Rec 127, 424-426, 1990
28. Vesal N., Cribb P. H., Frketic M. Műtét utáni fájdalomcsillapító és kardiopulmonáris hatások epidurálisan és intramuszkulárisan beadott oximorfon és epidurálisan alkalmazott medetomidin kutyáinál: összehasonlító klinikai vizsgálat. Vet Surg. 25 (4): 361-369 (1996)
29. Virtanen R. A medetomidin és antagonistája, az atipamezol farmakológiai profiljai. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989
Nyárias:
Az állatorvosi érzéstelenítésben alkalmazott alfa2-adrenerg gyógyszerek általános jellemzője
Az alfa2-adrenerg agonistákat, például a xilazint, a medetomidint és másokat széles körben alkalmazzák az állatorvosi érzéstelenítésben, szorongásoldó, nyugtató és antinociceptív tulajdonságaik miatt. Ezeket önmagukban nyugtató / fájdalomcsillapító szerként, más érzéstelenítő szerekkel kombinálva vagy állandó sebességű infúzióként adják be. Bár az alfa2-agonisták alkalmazása nagyon előnyösnek tűnik, kedvezőtlen dózisfüggő kardiovaszkuláris hatásokkal járnak, amelyek magukban foglalják a megnövekedett szisztémás vaszkuláris rezisztenciát, a bradycardiát, a csökkent szívteljesítményt, a hiper- és hipotenciát. Másrészt a legszelektívebb alfa2-adrenoagonistát, a dexmedetomidint, az intenzív osztályon szedációra használják, és perioperatív módon, ritka káros hatásokkal. A dexmedetomidin jelenleg kisállatok számára elérhető, de még mindig sok kérdés merül fel az alfa2-agonisták biztonságos beadásával kapcsolatban az állatorvosi gyakorlatban. Jelen áttekintésben megpróbáljuk összefoglalni az alhpa2-agonisták régi ismereteit és a legújabb tanulmányok eredményeit, hogy optimalizáljuk ezeknek a gyógyszereknek a kihasználását..
Alfa2-adrenerg agonisták
Az iLive minden tartalmát orvosi szakértők vizsgálják felül, hogy a lehető legpontosabbak és tényszerűbbek legyenek.
Szigorú irányelveink vannak az információforrások kiválasztására, és csak jó hírű weboldalakra, tudományos kutatóintézetekre és lehetőség szerint bevált orvosi kutatásokra hivatkozunk. Felhívjuk figyelmét, hogy a zárójelben szereplő számok ([1], [2] stb.) Interaktív linkek az ilyen tanulmányokhoz.
Ha úgy gondolja, hogy tartalmunk bármelyike pontatlan, elavult vagy más módon kérdéses, válassza ki azt, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűkombinációt.
A szív- és érrendszer aktivitásának központi stimulálását a szimpatikus idegrendszeren keresztül, adrenerg alfa2- és imidazolin receptorokon keresztül hajtják végre. Az adrenerg alfa2-receptorok az agy számos részén lokalizálódnak, de legnagyobb számuk a magányos traktus magjaiban található. Az imidazolin receptorok főleg a medulla oblongata rostralis ventrolateralis részében, valamint a mellékvese medulla kromaffin sejtjeiben lokalizálódnak.
Az a2-adrenerg receptorokra az uralkodó stimuláló hatást a metildopa és a guanfacin gyakorolja. A moxonidin és a rilmenidin elsősorban az imidazolin receptorokat stimulálja. E csoport vérnyomáscsökkentő gyógyszerei közül csak a klonidinnek van formája a papaenteralis alkalmazásra, és az érzéstelenítő gyakorlatban mind a preoperatív, mind a posztoperatív időszakban alkalmazzák. Az alfa2-adrenerg receptorok rendkívül szelektív stimulánsai közé tartoznak az alfa2-adrenerg receptorok külföldi agonistái - a dexmedetomidin, amely vérnyomáscsökkentő hatású, de főleg altatóként alkalmazzák az érzéstelenítés kezelése során (sokáig - csak az állatgyógyászatban, de nem is olyan régen vezették be az emberek klinikai gyakorlatába).
Alfa2-adrenerg agonisták: hely a terápiában
A klonidin sikeresen alkalmazható a hipertóniás reakciók enyhítésére a műtét alatt és után, a test stresszekre adott hiperdinamikus reakciójának megelőzésére (a beteg intubációja, felébredése és extubációja).
A premedikációhoz a klonidint szájon át vagy IM-ben adják be. A klonidin bevezetésénél / bevezetésekor kezdetben rövid távú vérnyomás-emelkedés következik be, amelyet hosszabb ideig tartó hipotenzió vált fel. Adjon be intravénás alfa2-adrenerg agonistákat, előnyösen titrálással.
A klonidin perioperatívan alkalmazható fájdalomcsillapító és nyugtató komponensként az általános érzéstelenítésben. Ez csökkenti a trachealis intubációra adott hemodinamikai választ. Az általános érzéstelenítés alkotóelemeként segít stabilizálni a hemodinamikát, csökkenteni az inhalációs anesztetikumok (25-50%), az altatók (körülbelül 30%) és az opioidok (40-45%) szükségességét. Az alfa2-agonisták posztoperatív beadása szintén csökkenti az opioidok iránti igényt, megakadályozva a tolerancia kialakulását..
Számos mellékhatás, alacsony kontrollálhatóság, a súlyos hipotenzió kialakulásának lehetősége az anesztézia indukciója és fenntartása során a klonidint nem használták széles körben. Számos klinikai helyzetben azonban könnyen alkalmazható premedikáció céljából, valamint egyes érzéstelenítő szerek hatásának erősítésére annak érdekében, hogy csökkentse adagjaikat a fenntartás szakaszában, valamint hogy nehezen kezelhető intraoperatív hipertónia epizódok álljanak le. A posztoperatív időszakban is használják a posztoperatív hipertónia enyhítésére..
A klonidin alkalmazható a hidegrázás enyhítésére a posztoperatív időszakban.
A légzésdepresszió miózissal jár és hasonlít az opioidok hatására. Az akut mérgezés kezelése magában foglalja a lélegeztetés támogatását, atropin vagy szimpatomimetikumok beadását a bradycardia szabályozására és a volemic támogatást. Dopamint vagy dobutamint adnak szükség szerint. Az alfa2-agonisták számára van egy specifikus antagonista - atipamezol, amelynek bevezetése gyorsan megfordítja nyugtató és szimpatolitikus hatásukat..
Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások
Az e csoportba tartozó gyógyszerek és különösen a klonidin által okozott központi a2-adrenerg receptorok stimulációjának eredményeként a vazomotoros központ elnyomódik, a központi idegrendszer szimpatikus impulzusai csökkennek, és a periférián az adrenerg rendszerek aktivitása elnyomódik. Ennek eredményeként csökken az OPS és kisebb mértékben a CO, ami a vérnyomás csökkenésében nyilvánul meg. Az alfa2-adrenerg receptor agonisták csökkentik a pulzusszámot és csökkentik a baroreceptor reflex súlyosságát, amelynek célja a vérnyomás csökkenésének kompenzálása, amely további mechanizmus a bradycardia kialakulásában. A klonidin csökkenti a renin képződését és tartalmát a vérplazmában, ami hosszan tartó használat esetén szintén hozzájárul a hipotenzív hatás kialakulásához. A vérnyomás csökkenése ellenére a vese véráramlásának szintje nem változik. Hosszú távú alkalmazás esetén a klonidin a szervezetben a nátrium és a víz visszatartását, valamint a VCP növekedését okozza, ami a hatékonyság csökkenésének egyik oka..
Nagy dózisban az alfa2-adrenerg receptor agonisták aktiválják a perifériás preszinaptikus a2-adrenerg receptorokat az adrenerg neuronok végén, amelyeken keresztül a noradrenalin felszabadulását negatív visszacsatolás alapján szabályozzák, és ezáltal az érszűkület miatt rövid távú vérnyomásemelkedést okoz. Terápiás dózisokban a klonidin nyomó hatása nem mutatható ki, de túladagolás esetén súlyos hipertónia alakulhat ki.
A GHB-vel és a fentolaminnal ellentétben a klonidin csökkenti a vérnyomást anélkül, hogy kifejezett poszturális reakciókat váltana ki. A klonidin szintén csökkenti az intraokuláris nyomást azáltal, hogy csökkenti a szekréciót és javítja a vizes humor kiáramlását.
Az alfa2-adrenerg agonisták farmakológiai hatása nem korlátozódik az antihipertenzív hatásokra. A klonidint és a dexmedetomidint külön nyugtató, szorongásoldó és fájdalomcsillapító tulajdonságaik miatt is használják. A szedáció az agy fő adrenerg magjának - a locus ceruleus - depressziójával társul a medulla oblongata romboid fossa régiójában. Az adenilát-cikláz és a protein-kináz mechanizmusainak elnyomása következtében az idegsejtek égése és a neurotranszmitterek felszabadulása csökken.
A klonidin kifejezett nyugtató hatással bír, és elnyomja a test stresszre adott hemodinamikai reakcióját (például intubációra adott hiperdinamikus válasz, a műtét traumás szakasza, a beteg felébresztése és extubációja). Nyugtató hatást mutatva és fokozva az érzéstelenítők hatását a klonidin nem befolyásolja jelentősen az EEG mintázatot (ami nagyon fontos a brachiocephalicus artériákon végzett műveletek során).
Noha a klonidin belső fájdalomcsillapító aktivitása nem elegendő a perioperatív fájdalomcsillapítás eléréséhez, a gyógyszerek képesek felerősíteni az általános érzéstelenítők és a kábítószerek hatását, különösen intratekálisan alkalmazva. Ez a pozitív hatás jelentősen csökkentheti az általános érzéstelenítés során alkalmazott érzéstelenítők és kábítószerek dózisait. A klonidin fontos jellemzője, hogy képes csökkenteni az opiát és az alkohol megvonásának szomatovegetatív megnyilvánulásait, ami valószínűleg a központi adrenerg aktivitás csökkenésének is köszönhető..
A klonidin növeli a regionális érzéstelenítés időtartamát, és közvetlen hatással van a gerincvelő hátsó szarvának posztszinaptikus alfa2 receptoraira is.
Alfa 2 agonisták
ALPHA-2 ADRENOMETIKA
ÉS ANesztézia
Toshiki Mizobe, Mervyn labirintus:
// Új drogok az érzéstelenítésben Vol. 33,
N. 1, 1995, P. 81-103
A klonidint, a 2-adrenerg receptor agonistát (A2AP), több mint 25 évvel ezelőtt vezették be vérnyomáscsökkentő gyógyszerként a klinikai gyakorlatba. Amellett, hogy vérnyomáscsökkentő gyógyszerként használják, a klonidint számos betegségben alkalmazták, a pszichiátriai patológiától kezdve az elakadt gyermekek kezeléséig. Az állatorvosi gyakorlatban érzéstelenítőként több éve használják. Kísérleti és klinikai kutatások eredményeként az elmúlt években az aneszteziológusok ennek a gyógyszercsoportnak érzéstelenítő gyógyszerként való alkalmazására összpontosítottak. A legújabb tendencia a szuperszelektív gyógyszerek, például a dexometedomedomidin kifejlesztése és alkalmazása.
A farmakológia alapjai.
Az adrenerg receptorok osztályozása.
A létező differenciált adrenerg receptorok alfa- és béta-alosztályokká válnak, és ez a besorolás alapozza meg a szintetikus és természetes katekolaminok modern készítményeinek hatásmechanizmusa és ereje szerinti felosztást. A katekolaminok intenzitása a béta-adrenerg receptorokon lehetővé tette a béta 1 és a béta 2 adrenerg receptorok két alosztályának megkülönböztetését. Ami az alfa-adrenerg receptorokat illeti, a következő lépés az volt, hogy azokat adrenerg receptorként határozzuk meg, amelyek szabályozzák a neurotranszmitterek felszabadulását. Ezen fiziológiai vizsgálatok eredményeként kiderült, hogy az alfa-2 arenoreceptorok a preszinapsusban, az alfa 1 pedig a posztszinapszisban helyezkednek el. Ez a gyönyörű anatómiai besorolás azonban hiábavaló volt, mivel olyan alfa-2 adrenerg receptorokat találtak, amelyek posztszinaptikusan vagy akár a szinapszison kívül helyezkedtek el, ezért meglehetősen nehéz őket neurotranszmitter felszabadulás szabályozóinak nevezni. Az alfa-adrenerg receptorok szelektív antagonistáinak szintézise oda vezetett, hogy az alfa-adrenerg receptorokat a farmakológiai elv szerint két alcsoportba sorolják. Az alfa-1 és az alfa-2 adrenerg receptorok jelenlegi farmakológiai osztályozása az alfa-1 szelektív agonistáira adott válaszon alapul prazosin, az alfa-2 pedig yohimbin.
Az alfa-2 adrenerg receptorok osztályozása
Ezeknek a receptoroknak két külön nómenklatúrája van, az egyik a farmakológiai tulajdonságokon (alfa 2 A, B vagy C), a másik pedig a molekulatömegen alapul, és ennek a két nómenklatúrának a fejlesztése eredményezte az alfa 2 adrenerg receptorok végeredményét, viszont három alcsoportra oszlik. A molekuláris genetikai osztályozásnak megfelelően, amely a receptorfehérje szintéziséért felelős gén lokalizációján alapul a kromoszómában, a következő alcsoportokat különböztetjük meg: a második kromoszómában alfa-2 C2, a negyedikben alfa-2 C4, a tizedikben pedig az alfa-2 C10. Az agy különböző régiói, valamint a különböző szervek, általában a receptorok különböző altípusait tartalmazzák, de ez egyáltalán nem szükséges..
Alfa-2 adrenerg receptor szerkezete
Ezeknek a receptoroknak a szerkezete megegyezik a többi neurotranszmitter receptoréval, ideértve az alfa 1 és a béta más adrenerg receptorokat, a muszkarin, a dopamin szerkezetét. opiát, adenozin és szerotonin receptorok. Ezek a fehérjék egyetlen polipeptidláncból állnak, amely egymás után hétszer hatol át a sejtmembránon. A hidrofób membránhoz kötött receptor domének primer struktúrájukban nagyon hasonlóak. Tehát úgy gondolják, hogy a hidrofób helyek felismerik az endogén ligandumokat, mint például az adrenalin és a noradrenalin. A különböző adrenoreceptor fehérjéknek a citoplazmatikus régiók különböző szerkezete van. Ez az alapja a receptor reakciónak, és a citoszol összetétele is befolyásolja ezt a folyamatot. Ez különösen jól látható azon a példán, hogy a receptorok hogyan képeznek „érintkezési pontokat” az effektor mechanizmusokkal, kezdve a guanint (G-fehérjéket) megkötő fehérjéktől.
G-fehérjék.
Ezek a kötő fehérjék biztosítják a transzmembrán potenciál átadását az effektor mechanizmusba, amely lehet transzmembrán ioncsatorna vagy a másodlagos hírvivők intracelluláris kaszkádja. Körülbelül 20 típusú G-fehérjét osztottak ki, amelyek aminosav-összetételükben a három alegység, nevezetesen az alfa egyikében különböznek. Ez biztosítja az adrenerg receptorok mindegyik típusán keresztül végrehajtott reakció specifikusságát. A G-fehérjék a bakteriális toxinokra, a kolera és a pertussis toxinokra való érzékenységük alapján is osztályozhatók. Legalább négyféle G-protein létezik, amelyek érzékenyek a pertussis toxinra, amelyek kötődnek az alfa2 adrenerg receptorokhoz és közvetítik a fiziológiai választ effektor mechanizmusok révén..
Effektor mechanizmusok.
Minden alfa-2 adrenerg receptor aktiválva képes gátolni az adenilát-ciklázt. Ennek eredményeként csökken a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) felhalmozódása, csökken a cAMP-függő protein-kináz stimulációja, és ez végül gátolja a szabályozó célfehérjék foszforilációját. Sok esetben azonban a cAMP felhalmozódásának csökkenése nem elegendő az alfa-2 adrenerg válaszok kiváltásához. Egy másik effektor mechanizmus a kálium bejutása a sejtbe kalciummal aktivált kálium csatornákon keresztül. Ezek a változások a sejtmembrán átjárhatóságában az egyes ionok számára a membrán hiperpolarizációját okozzák és hatékonyan gátolhatják az idegsejteket. Az alfa 2 adrenerg receptorok aktiválása szintén gátolja az idegvégződésekben a feszültségfüggő kalciumcsatornákon keresztül a kalcium sejtbe jutásának mechanizmusait. Ez megmagyarázhatja az alfa-2 adrenerg receptorok gátló hatását a neurotranszmitterek extracelluláris felszabadulására..
Alkalmazott farmakológia
Az alfa-2 adrenerg agonisták három fő osztályba sorolhatók: feniletilaminok (például alfa-metilnoradrenalin), imidazolinok (például klonidin) és oxaloazepinek (például azepexol).
A klonidin, az imidazolin-származék, az alfa-2 adrenerg receptorok szelektív parciális agonistája, körülbelül 200: 1 (alfa-1 és alfa-2) arányban. A klonidin orális alkalmazás után gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és csúcskoncentrációja plazmában 60-90 perccel recepció. A klonidin hosszú hatású, nyújtott felszabadulású transzdermális tapasz készítményben is alkalmazható. Ebben az esetben a vér terápiás koncentrációja körülbelül két nap múlva alakul ki. A klonidin felezési ideje 9-12 óra, a gyógyszer körülbelül 50% -a metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká, míg a maradékot a vesék változatlan formában választják ki..
Az alfa-metildopa alfa-metilnoradrenalinná metabolizálódik, amely az alfa-2 adrenerg receptorok teljes agonistája, és körülbelül 10-szer szelektívebb az alfa-2-re, mint az alfa-1-adrenerg receptorokra. Mivel a gyógyszer aktív anyaggá történő átalakítása szükséges, és ez meglehetősen lassan (4-6 óra) történik, és nem mindig kiszámítható, eddig a gyógyszer egyetlen parenterális adagolási formáját hozták létre. Guanabenznek hívják, és klinikai hatásaiban szinte azonos a klonidinnal, de a gyógyszer kevésbé aktív, mint a klonidin, és sokkal rövidebb a hatásideje, mivel a gyógyszer felezési ideje 6 óra. A klinikai gyakorlatban alkalmazott alfa-2 agonisták közül a guanfacinnak van a leghosszabb felezési ideje (14-18 óra). Ezen gyógyszerek közül az utolsó kettő guanidin-származék.
A medetomidin (4- [5] - [1-2,3-dimetilfenil [etil] imidazol) a szuperszelektív alfa-2 adrenerg receptor agonisták új generációjának prototípusa. Körülbelül nagyságrenddel szelektívebb, mint a klonidin, és teljes agonistája ennek a receptorcsoportnak. A medetomidin nagyon aktív és nagyon alacsony (nanomoláris) koncentráció mellett aktív. Európában széles körben használják az állatorvosi gyakorlatban. Amióta kiderült, hogy ennek a racemátnak csak a D-enantiomerje a hatóanyag, a dexmedetomidint bevezették a klinikai gyakorlatba. A III. Stádiumú tanulmányok biztosították ennek a gyógyszernek a bevezetését Európában és az USA-ban a perioperatív időszakban történő alkalmazásra.
Egyes ligandumok, amelyek szerkezetében imidazolgyűrű található, kötődhetnek a nem adrenerg imidazol előnyös receptoraihoz, valamint az alfa-2 adrenerg receptorokhoz. Az alfa-2 adrenerg receptor ligandumok hatása a szív- és érrendszerre attól függ, hogy az imidazol receptorok aktiválódnak-e.
Az alfa-2 adrenerg agonisták klinikai farmakológiája
Az alfa-2 adrenerg agonisták farmakológiai hatása különböző szervekre és rendszerekre.
központi idegrendszer.
Az alfa-2 adrenomimetikumok központi idegrendszerre gyakorolt hatása közül a legjelentősebb a szedáció. Bár ez a tulajdonság nem kívánatos, ha a klonidint artériás hipertóniában szenvedő betegeknek írják fel, nagyon fontos lehet, ha ugyanazt a klonidint használják premedikációra. Az alfa-2 adrenerg agonisták ezen hatása jelentősen felerősödik, ha benzodiazepinekkel egyidejűleg adják őket. A közelmúltban ezeknek a gyógyszereknek a központi idegrendszerben történő nyugtató hatásának megvalósulásának helyét lokalizálták. Molekuláris szinten ez az alfa-2 adrenomimetikumok hatása a posztszinaptikus alfa-2 adrenerg receptorokra és a pertussis toxinra érzékeny G-fehérjére, ami ennek eredményeként az adenilát-cikláz aktivitásának gátlásához vezet, ami viszont megváltoztatja az ioncsatornákat alkotó fehérjék foszforilációját..
Az alfa-2 adrenerg agonisták másik nagyon fontos hatása az szorongásoldó, ami összehasonlítható a benzodiazepin származékokéval. A klonidin az embereknél is enyhítheti a pánikrohamokat. Az alfa-2 adrenerg agonisták nagyobb dózisa azonban az alfa-1 receptorok stimulálásával ellenkező, szorongásos hatást okozhat..
Az alfa-2 adrenerg receptorok aktivációja erőteljes fájdalomcsillapító hatást fejt ki mind a gerinc, mind a supraspinalis szinten. Egy állatkísérlet során a klonidin kifejezettebb fájdalomcsillapító hatást váltott ki, mint a morfin. Ezenkívül, ha opiátokat és alfa-2 adrenerg agonistákat adnak együtt, akkor észlelhető fájdalomcsillapító aktivitásuk szinergizmusa. A klonidin és a gyógyszerek kombinációjának előnye, hogy az egyes gyógyszerek alacsonyabb adagjára van szükség a megfelelő fájdalomcsillapítás eléréséhez, ami viszont csökkenti a mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Ossipov és mtsai. patkányokban vizsgálták a klonidin és az opiátok közötti kölcsönhatásokat. Az interakció típusa függ a beadás módjától (szisztémás vagy intratekális), a beadott gyógyszerek dózisainak arányától és a fájdalom stimulációjának szintjétől (gerinc vagy supraspinalis). A szinergizmust csak akkor találták, amikor a gyógyszereket intratekálisan adták be, és csak akkor, amikor a reflexív a gerinc szintjén lezárult (patkány farokzúzási teszt).
Eisenach és mtsai. klinikai vizsgálatot végzett annak megállapítása érdekében, hogy a klonidin és a fentanil kölcsönhatásba lépnek-e epidurális úton történő beadáskor, vagyis hogy kölcsönhatásuk összegzés vagy szinergizmus-e a posztoperatív fájdalomcsillapításban. Bár az izobolográfiai elemzés ugyanazt az összegzési interakciót mutatta, a betegcsoportok túl kicsiek voltak a valódi összegzési szinergia kimutatásához, ha van ilyen..
A klonidin erős fájdalomcsillapító hatását nem lehet megszakítani a naloxon, egy opiát antagonista alkalmazásával, így az opiátok és a klonidin által nyújtott fájdalomcsillapításnak más a hatásmechanizmusa, de ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazásának pontja ugyanaz, és ugyanaz a poszt-receptor mechanizmusuk. Ezért kereszt tolerancia alakulhat ki ezekkel a gyógyszerekkel szemben. Az alfa-2 agonisták hasznosak olyan helyzetekben, amikor az opiát megvonása van jelen.
A közelmúltban alfa-2 adrenerg agonistákat alkalmaztak egyéb elvonási tünetek, például alkohol és benzodiazepin megvonása kezelésére. Emberben a dexmedetomidin enyhítheti az iszkémiás fájdalmat, valamint szabályozhatja az iszkémiás fájdalom affektív komponensét. A kísérlet során azonban ennek a gyógyszernek a 25-50 μg / kg dózisban történő beadása a kísérletben nem befolyásolta a fájdalom érzékelését..
Ennek a gyógyszercsoportnak az egyik nagyon fontos tulajdonsága, hogy képesek csökkenteni az inhalációs érzéstelenítők szükségességét. Kaukinen és Pyykko 15% -os csökkenést mutatott a fluorothán minimális alveoláris koncentrációjában klonidinnal végzett patkányokban végzett szubakut kísérlet során. Bloor és Flacke megjegyezte, hogy a klonidin az adagtól függően több mint 50% -kal képes csökkenteni a fluortán MAC-értékét. Ez a MAC csökkenés alfa-2 antagonistákkal reverzibilis. A korlátozó tényező a klonidin affinitása az alfa-1 adrenerg receptorokhoz és azok aktiválása. Ebben az esetben funkcionális antagonizmus van a központi idegrendszerben. A szelektívebb alfa-2 adrenerg agonisták még tovább csökkenthetik az inhalációs érzéstelenítők MAC-értékét. Az azepexol 85% -kal csökkenti az izoflurán MAC-értékét kutyákban, míg a dexmetedomidin, a legszelektívebb alfa-2 adrenerg agonista, több mint 95% -kal csökkenti az állatok fluortánjának MAC-értékét. Ez azt bizonyítja, hogy a gyógyszer maga is érzéstelenítőként működhet. Ebben az esetben az opiát receptorok nem aktiválódnak. Az érzéstelenítés iránti igény csökkenését az embereknél is észlelik, és nem csak az inhalációs érzéstelenítőkre korlátozódik (lásd alább).
Az alfa-2 adrenerg agonisták csökkenthetik az intraokuláris nyomást is, ezért ezek a gyógyszerek alkalmazhatók az intraokuláris nyomás emelkedésének megakadályozására a gégeteszt és az intubáció során. Ezekről a gyógyszerekről beszámolnak arról, hogy csökkentik az intraokuláris nyomást azáltal, hogy csökkentik a vizes humor termelését és megkönnyítik a vizes humor elvezetését a szemből. A receptor mechanizmusa azonban továbbra is ellentmondásos, mivel egyes szerzők úgy vélik, hogy az imidazol, nem pedig az alfa-2 adrenerg receptorok felelősek ezért a cselekvésért..
Az alfa-2 agonisták és antagonisták kísérleti alkalmazása az agyi szövetek iszkémia elleni védelmének kutatásában ellentmondásos adatokhoz vezetett.
Hoffman és mtsai. számoltak be arról, hogy a klonidin és a dexmedetomidin javíthatja az eredményt, ha nem abszolút globális agyi iszkémiában alkalmazzák. A közelmúltban a dexmedetomidin neuroprotektív hatását megerősítették egy fokális iszkémiában szenvedő nyulakkal végzett kísérletben, még akkor is, ha a gyógyszert az ischaemia megjelenése után adták be. Másrészt Gustafson et al. kimutatta, hogy az idazoxan, az alfa-2 adrenerg receptor antagonista, agyi védőszerként is működhet a globális ischaemiában. Ezt a paradoxont fel lehet oldani Maiese és mtsai közelmúltbeli bejegyzésével. Kimutatták, hogy mind az idazoxan, mind a rilmenidin, az alfa-2 adrenerg receptorok agonistái és antagonistái affinitással rendelkeznek az imidazol receptorok iránt, amelyek révén a cerebroprotektív hatás megvalósul. Tehát az alfa-2 adrenerg receptorok nem vesznek részt ebben a mechanizmusban. A hatásmechanizmustól függetlenül azonban úgy gondoljuk, hogy ez nem kapcsolódik az agyi erekhez, bár a dexmedetomidin dózisfüggő módon csökkentheti az agyi véráramlás sebességét..
A szív- és érrendszer.
Az alfa-2 adrenerg agonisták kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt hatásai perifériás és centrális kategóriákba sorolhatók. Az alfa-2 agonisták gátolják a noradrenalin felszabadulását a perifériás preszinaptikus idegvégződésekből, és ennek a gyógyszercsoportnak ez a tulajdonsága bradycardiát okoz. Eddig posztszinaptikus alfa-2 adrenerg receptorokat nem találtak a szívizomban, ezért nem valószínű, hogy az alfa-2 adrenerg agonisták közvetlen hatással lennének a szívizomra. A posztszinaptikus alfa-2 adrenerg receptorok mind az artériás, mind a vénás ágyakban jelen vannak, ezért ott érszűkület lehetséges..
Klinikai szempontból az alfa-2 adrenomimetikumok hatása a koszorúér-véráramlásra a legfontosabb az e gyógyszerek érágyra gyakorolt hatásában. A koszorúerek érszűkítő hatása iszkémiát okozhat. Bármilyen közvetlen érszűkítő hatást ellensúlyozhat a szimpatikus tónus csökkenése. Ezenkívül az alfa-2 adrenomimetikumok elősegítik a relaxációs faktorból származó endothelium (nitrogén-oxid) felszabadulását a szívkoszorúerekben, és az endogén és exogén adenozin mechanizmusa révén in vivo modellben növelik a szívkoszorúér véráramlását..
A klonidin intratekális beadása kétfázisú hatást eredményez a vérnyomásra, kis adag (150 μg) hipotenziót, míg nagy adag (450 μg) magas vérnyomást okoz, főleg a perifériás érszűkület miatt. A mérsékelt dózis (300 mcg) csekély hatással van a vérnyomásra, elsősorban a perifériás és a központi hatások kiegyenlítése miatt.
A klonidin hipotenziót és bradycardiát vált ki a központi idegrendszer struktúráin keresztül. Ezen hatások mechanizmusa magában foglalhatja a szimpatikus tónus gátlását és a parasimpatikus tónus erősítését. A pontos hatásmechanizmus azonban nem ismert. Míg a tractus solitaruis magja (ismert, hogy ez a szerkezet képes szabályozni a paraszimpatikus idegrendszer aktivitását) a klonidin működésének nagyon fontos központi alkalmazási pontja. Más magok is ismertek: a locus coeruleus, a vagus ideg hátsó motoros magja és a nucleus reticularis lateralis, amelyek szintén részt vehetnek olyan hatások megvalósításában, mint a hipotenzió és a bradycardia. A bradycardia különösen gyakori azoknál a betegeknél, akiknek kezdetben alacsony a pulzusuk, és amikor a vecuronium-bromidot alkalmazzák izomlazítóként, mivel atropinszerű hatása van.
Nemrégiben Tibricia és Bousquet és mtsai. megerősítette, hogy az imidazol receptorok fontos szerepet játszanak a hipotenzív hatás kialakulásában, ha alfa-2 adrenerg agonistákat alkalmaznak. Azt is felvetették, hogy az alfa-2 adrenomimetikumok vérnyomáscsökkentő és nyugtató hatásait különböző receptorok közvetítik..
Az alfa-2 adrenerg agonisták antiaritmiás hatással is rendelkeznek. A dexmedetomidin enyhíti az adrenalin által kiváltott ritmuszavarokat a fluorotanikus érzéstelenítés során. Mind a központi alfa-2 adrenerg receptorok, mind az imidazol receptorok részt vesznek a gyógyszer antiaritmiás hatásában. Az állatokon végzett kísérletek során nem tapasztaltak antiaritmiás hatást, ami lehetővé teszi számunkra, hogy feltételezzük, hogy ez a cselekvés a vagus idegen keresztül valósul meg..
Az alfa-2 adrenomimetikumok érzéstelenítés közbeni agyi véráramlásra gyakorolt hatását szintén nem hagyták figyelmen kívül. Zornow és mtsai. és Karlsson és mtsai. kimutatta, hogy a dexmedetomidin csökkenti az agy véráramlását a kutyáknál az izoflurán és a fluorothán érzéstelenítés során. Ez az ötlet vonzó lehet, mert segít megvédeni az agyat a túlzott vérkeringéstől. Ezt a feltételezést nemrégiben megerősítette McPherson és Traystman jelentése, akik kimutatták, hogy a dexmedetomidin megkönnyíti az agyszövet válaszát a hipoxiára az izoflurán altatás során..
Légzőrendszer.
A klonidin légzésre gyakorolt gátló hatása nem észlelhető nagy dózisok alkalmazásáig. Eisenach arról számolt be, hogy a klonidin intravénás beadása hipoxiás volt, és ezzel összefüggésben voltak a vérlemezke-aggregáció változásai. Bár az alfa-2 adrenerg agonisták mérsékelt légzési depressziót okozhatnak, a klonidin hatása ebben a tekintetben lényegesen gyengébb, mint sok kábító fájdalomcsillapító hatása. Klinikailag alkalmazható dózisok esetén a légzésdepresszió csak nagyon érzékeny vizsgálatokban jelenthető, például magas CO2-tartalmú gázszellőztetéssel végzett vizsgálatokban. A klonidin nem növeli az opiátok okozta légzési depressziót. Ezenkívül az inhalációs klonidin enyhítheti a hörgőszűkületet bronchiális asztmában szenvedő betegeknél, és alvási apnoe szindrómában szenvedőknél is alkalmazható..
Endokrin rendszer.
Az alfa-2 adrenomimetikumok fokozzák a növekedési hormon szekrécióját. Bár ennek a jelenségnek a pontos mechanizmusa még mindig nem világos, Devsea és mtsai. azt sugallta, hogy az alfa-2 adrenerg receptorok aktiválhatják a növekedési hormon felszabadító faktort. Az imidazol struktúrákat tartalmazó alfa-2 agonisták gátolják a szteroidogenezist. Az átlagos terápiás dózisok alkalmazásakor azonban ennek a hatásnak nem lehet komoly jelentősége. Ezek a gyógyszerek csökkentik a szimpatikus tónust, így enyhíthetik az úgynevezett "műtéti stresszt". Bár in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a gyógyszerek szabályozzák a katekolaminok termelését a mellékvesében, ezt a hatást más szerzők vitatják. Az alfa-2 agonisták közvetlenül gátolhatják a hasnyálmirigyben található Langerhans-szigetek béta-sejtjeinek inzulintermelését is. Ez a művelet ismét nem vezet súlyos hipoglikémiához, ha a gyógyszert mérsékelt terápiás dózisokban alkalmazzák..
Emésztőrendszer.
Az alfa-2 agonisták gátolják a nyáltermelést, ami előnyös, ha premedikációra használják. Az alfa-2 agonisták preszinaptikus mechanizmusokon keresztül befolyásolhatják a sósav szekrécióját a gyomorban, bár az embereknél nincs jelentős változás a gyomorkörnyezet savasságában. Ezek a gyógyszerek blokkolhatják a víz és az elektrolit szekrécióját a vékonybél lumenjébe, így hatékonyak a vizes hasmenés kezelésében..
húgyúti rendszer.
Az alfa-2 adrenerg agonisták vízhajtó hatást fejtenek ki, különösen állatoknál. Az antidiuretikus hormon (ADH) termelésének gátlása és a glomeruláris szűrés növekedése a fő mechanizmus ennek a hatásnak. A közelmúltban felvetették, hogy ezek a gyógyszerek stimulálják a pitvari natriuretikus faktor felszabadulását.
Vérrendszer.
Az alfa-2 adrenerg agonisták hatása alatt a vérlemezke aggregáció fokozódik. Klinikai körülmények között ezt a hatást kiegyenlíti a keringő katekolaminok koncentrációjának csökkenése.
Alfa-2 adrenomimetikumok alkalmazása az érzéstelenítésben.
Használja premedikációra.
Mivel a nyugtató, szorongásoldó és antiszialoikus hatás vonzó előnyt jelent a premedikáció szempontjából, nem meglepő, hogy ezeket a gyógyszereket premedikációra kell használni. Nemrégiben Doak és Duke arról számoltak be, hogy az 5 mcg orális klonidin enyhítette a ketamin indukció hiperkinetikus hatásait. Az alfa-2 agonisták, mint premedikációs gyógyszerek másik előnye, hogy képesek felerősíteni más gyógyszerek fájdalomcsillapító hatását, valamint képesek csökkenteni a műtét során más érzéstelenítők szükségességét. Ezt a műveletet mindig figyelembe veszik, az érzéstelenítő típusától függetlenül, legyen az intravénás, akár inhalációs érzéstelenítő, akár regionális blokád. Például Ghignone és mtsai. beszámolt arról, hogy az orális klonidin 5 μg / kg dózisú premedikációja 45% -kal csökkentette a fentanil indukció és intubálás iránti igényét a szívkoszorúér bypass műtranszplantáció során. Ugyanabban a betegcsoportban Flacke és munkatársai megjegyezték, hogy a klonidin 40% -kal csökkentette a szufentanil iránti igényt. Engleman és mtsai. kimutatta, hogy az 5 μg / kg dózisú klonidinnel végzett premedikáció csökkenti a droperidol adagját, amely az aorta műtét során stabil hemodinamika fenntartásához szükséges. A klonidin vagy a dexmedetomidin premedikációhoz történő alkalmazásakor indukció céljából tiopental és propofol dózisának csökkentését is jelentették. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik a páciens gyorsabb felépülését az altatásban. A kiváltott potenciál technikájának alkalmazásával a klonidin és a diazepam szedációval történő gyógyulásának felmérése, Kumar et al. megállapította, hogy a klonidinnal kezeltek gyorsabban felébrednek. Ezenkívül az orális klonidin 150 mcg dózisban meghosszabbíthatja a gerinc tetracain érzéstelenítését..
Az alfa-2 adrenomimetikumok katekolamin-mechanizmusok révén simítják a stresszreakciókat. Ez nagyon fontos az érzéstelenítő gyakorlatban. Carabine és mtsai. azt javasolta, hogy a premedikációra a legmegfelelőbb klonidin dózis 200 μg, és ebből nem lesz előnyünk a növekvő dózisokkal. Más kutatók nagyobb adagokat javasolnak. A dexmedetomidin hatékonyságát Finnországban aktívan tanulmányozzák. A gyógyszer intravénás beadása 0,3-0,6 μg / kg tartományban optimális premedikációs hatást nyújtott. Aantaa és mtsai. tanulmányokat is végzett a gyógyszer intramuszkuláris beadásának hatékonyságáról, mivel ez az alkalmazás módja klinikai körülmények között megfelelőbb. Kimutatták, hogy a gyógyszer intramuszkuláris injekciójával 1 μg / kg dózisban a premedikáció megfelelő lenne. Rövid műtéti beavatkozásokkal azonban a nyugtató hatás időtartama meghaladja maga a műtét időtartamát..
Flacke és mtsai. számoltak be arról, hogy az AIC-val végzett koszorúér bypass-oltás során a betegek hemodinamikai paraméterei jobbak voltak, és a gyógyszer dózisa csökkent. Ghignone és mtsai. hasonló eredményeket jelentettek hasonló betegcsoportban. Bár ezeket az előnyöket megerősítették a koszorúér bypass-átültetésen átesett betegeknél, ez a jelentős előny nem volt észlelhető carotis artériás beavatkozásokon. Az alfa-2 adrenomimetikumokat sikeresen alkalmazták a geriátriai aneszteziológiában.
A közelmúltban alfa-2 adrenerg agonistákat alkalmaztak premedikációra a gyermekek aneszteziológiájában. Megerősítést nyert, hogy a klonidin hatékonyabb erre a célra, mint a diazepam 4-12 éves betegeknél. Ezenkívül a klonidinnel kezelt gyermekeknél a hemodinamika stabilabb volt az intubálás során, szignifikáns hipotenzió és bradycardia nélkül..
A klonidin orális adagolásának premedikációhoz 300 mcg dózisban az egyik jelentős hátránya, hogy a gyógyszer nem befolyásolja az árapály térfogatát, a légzési sebességet vagy a kilégzés végén a széndioxid feszültségét. A gyógyszer azonban befolyásolja a CO2-reakciókat, ami arra utal, hogy a gyógyszer potenciálisan légzési depresszió. Másrészt Bailley és mtsai. kimutatta, hogy a klonidin orális adagolása 4-5 μg / kg dózisban nem nyomta el ezeket a reakciókat. Hasonló megállapításokról számoltak be Jarviss et al. Sőt, ez a két jelentés bebizonyította, hogy a klonidin nem potencálja az opiátok által kiváltott légzési depressziót. A klonidin másik jól ismert hátránya a bradycardia és a hypotensio. Ezeket a szövődményeket több jelentés is leírta. Az atropin a bradycardia kezelésére választott gyógyszer, azonban klonidin dózisban (több mint 5 mcg / kg) az atropin hatása a szokásosnál később jelentkezhet. Másrészt a klonidin potencírozza az efedrin nyomást kifejtő hatását.
Intraoperatív alkalmazás.
Bár az alfa-2 adrenerg agonisták nyugtató és fájdalomcsillapító hatásúak, az érzéstelenítés során gyakorlatilag nem használják őket egyetlen gyógyszerként. Több olyan bejegyzésünk van, amelyek leírják a művelet során történő felhasználásukat. Segal és mtsai. a klonidin parenterális beadásának hatékonyságát vizsgálták a perioperatív periódusban. Beszámoltak arról, hogy csökkent az érzéstelenítés iránti igény, nagyobb a hemodinamikai stabilitás, gyorsabb az ébredés és kevesebb a morfin szükségessége a műtét utáni fájdalomcsillapításra az alsó hasi műtétben szenvedő betegeknél. A Quintin a klonidin ugyanazon előnyeiről számol be a hasi aorta beavatkozásokban, a noradrenalin, az adrenalin és a vazopresszin koncentrációjának csökkenése mellett a betegek vérében műtét után (klonidin intravénás infúziója perioperatív periódusban 7 μg / kg dózisban 120 percig). a műtét után csökkent a narkotikus fájdalomcsillapítók iránti igény.
Az alfa-2 adrenerg agonisták alkalmazásának másik módja az, hogy beadjuk őket a subarachnoidális vagy epidurális térbe a helyi érzéstelenítők erősítése érdekében. Racle és mtsai. beszámolt arról, hogy az idős betegeknél a klonidin 150 μg-os dózisban történő intratekális beadása fokozta és elhúzta a spinalis érzéstelenítést bupivacainnal, és ez a módszer hatékonyabb volt, mint a bupivacain és noradrenalin (200 μg) kombinációja. Bonnett és mtsai. kimutatta, hogy a klonidin dózisfüggő módon meghosszabbítja a gerinc tetracain érzéstelenítését. Az epidurális érzéstelenítés tekintetében a klonidin lidokainhoz történő hozzáadása növeli a fájdalomcsillapítás hatékonyságát. További előny a klonidin nagyobb hemodinamikai stabilitása és szedációs hatása a lidokainhoz vagy a lidokain és az adrenalin kombinációjához képest. Epidurális és intravénás alkalmazás esetén a klonidin csökkenti a narkotikus fájdalomcsillapítók szükségességét a posztoperatív időszakban.
Használat a posztoperatív időszakban.
Az alfa-2 agonisták erőteljes fájdalomcsillapító hatása lehetővé teszi alkalmazásukat a posztoperatív időszakban. A legkényelmesebb ebben az esetben az epidurális beadási út. A klonidin hatékonysága ebben az esetben a fájdalom intenzitásától függ. Számos szerző megerősítette a gyógyszer hatékonyságát ortopédiában, nőgyógyászatban, mellkasi és hasi műtétekben. Különböző klonidin dózisokat alkalmaztak (átlagosan 3 μg / kg epidurális). A bolus dózisok legsúlyosabb mellékhatásai a légzési depresszió, a hipotenzió és a bradycardia voltak..
Mindezen problémák elkerülése érdekében nagyon kicsi klonidin dózisok (800 μg - bolus, majd 20 μg / óra) hosszú távú, folyamatos epidurális beadását javasolták. Ebben az esetben előnyös kombinálni a klonidint helyi érzéstelenítőkkel és narkotikus fájdalomcsillapítókkal, és ez a technika különösen a szülészeti gyakorlatban indokolt a császármetszés alatt és után. Érdekes módon, ha a bupivakaint 2-klór-prokain helyettesíti, akkor a fájdalomcsillapító hatással szemben ellentét áll fenn a klonidin és a klonidin között, ugyanezt a helyzetet figyelték meg az opiátokkal is. A fentiek mellett érdemes megjegyezni, hogy a klonidin monopreparátumként (egyszer 150 μg epidurális egyszer) hatékony a kellően megbízható fájdalomcsillapításhoz a császármetszés után.
Bizonyíték van arra is, hogy a klonidin intramuszkulárisan (2 μg / kg) történő kisebb műtét utáni fájdalomcsillapításra hatékony. Annak ellenére, hogy a gyógyszer koncentrációja a plazmában magasabb, mint az epidurális alkalmazás során, a mellékhatások, például a hipotenzió, a bradycardia és a hidegrázás gyakorisága változatlan..
A beadás másik módja lehet intravénás. A 150 mcg klonidin és az 5 mg morfin ortopédiai beavatkozások után egyformán hatásosnak számítottak. Ezt a hatást azonban kolecisztektómia után nem figyelték meg..
A klonidin alkalmazása koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél továbbra is ellentmondásos, mivel az oxigénfogyasztás csökkenése és a légzési depresszió lehetséges..
Egyéb alkalmazások.
Mivel az alfa-2 agonistáknak erős fájdalomcsillapító hatása van, használatuk nemcsak a posztoperatív időszakban indokolt. A klonidin epidurális alkalmazása 100-900 mcg dózisban hatékony neuropátiás fájdalomban szenvedő betegeknél. Az epidurális klonidin szintén hatékony lehet a refrakter reflex szimpatikus dystrophiában szenvedő betegek kezelésében. Az ilyen betegeknél a hyperalgesia a klonidin transzdermális formáinak alkalmazásával is eltávolítható. Ezek a formák a diabéteszes neuropathia fájdalmának enyhítésére is alkalmasak. Valószínűleg a hatás itt perifériás alapon valósul meg..
A jelentések, miszerint a klonidin intratekális beadása morfinnal vagy hidromorfonnal együtt kiváló alternatíva a fájdalom-szindróma kezelésében terminális rákos betegeknél, meglehetősen anekdotikusnak tűnik. Az egyik jelentés a klonidin sikeres intratekális alkalmazásáról számol be a morfintolerancia kialakulásában. Ez minden bizonnyal figyelmet érdemel, mivel segít az ilyen betegeknél..
következtetések
Ebben az áttekintésben igyekeztünk a hallgatóknak és a gyakorlati szakembereknek munkaanyaggal szolgálni az új érzéstelenítők - az alfa-2 adrenomimetikumok - hatásmechanizmusáról, fiziológiájáról és farmakológiájáról. Most még egyértelműbbek az előnyeik, mivel szintetizálták az ebbe az osztályba tartozó szuperszelektív gyógyszereket. A molekuláris biológia legújabb áttöréses felfedezései lehetővé tették a receptorok alosztályainak azonosítását és az érzéstelenítéshez a legszelektívebb és legbiztonságosabb gyógyszerek szintetizálását..
